人脑能否生长新神经元？神经发生争议再起

长期以来，科学界一直认为人类大脑在出生时就拥有其一生所需的全部神经元。但这一公认的观点可能会崩塌，而这一观点目前看来也摇摇欲坠。

抑郁症患者的大脑难以生成新神经元

一组引人注目的证据表明，人脑在一生中都会产生新的神经细胞。如果这是真的，那么我们的大脑可能具有持久的修复和再生能力。

这个概念对加州大学旧金山分校的神经科学家 Arturo Alvarez-Buylla 来说非常有吸引力，他多年来一直在研究这个课题。“如果有人能清楚地证明这一点，我会第一个非常高兴地说，好吧，我没有浪费一生去研究一种在人类中不存在的机制。”

问题是，当他查看数据时，他就是看不到这一点。

人类大脑能否在童年之后生成神经细胞这个问题已经争议了几十年。多年来，有影响力的论文在争论的两边都有支持，这个概念在学术界之外也引起了公众的广泛兴趣。

费城宾夕法尼亚大学的神经科学家宋洪军说，这场辩论之所以如此引人注目，部分原因是它涉及该领域的巨头。“拥有正面和负面数据的人都是顶尖研究人员，”他说，“而且他们都在做优秀的科学。”

一些研究人员认为，神经发生的证据已经足够充分，现在是时候转而关注这些神经元的作用，并最终关注这一过程能否用于治疗涉及神经退行性变的疾病。但与此同时，用于检测神经发生的方法仍存在问题，目前这些方法主要依赖于与之相关的遗传标记，只能提供其存在的间接证据。

德累斯顿德国神经退行性疾病中心的神经科学家 Gerd Kempermann 说，尽管争论仍在继续，该领域现在正进入他所说的整合阶段。“是的，还有一些空白需要填补，”他说。“但与此同时，机会正在爆发。”

证明公理错误

被认为是现代神经科学奠基人之一的 Santiago Ramón y Cajal 在 1910 年代曾著名地写道，在成年哺乳动物的大脑中，“一切可能死亡，没有什么能够再生”。许多年来，这一直是该领域的核心教条。第一个挑战它的是当时在剑桥麻省理工学院（MIT）的神经科学家 Joseph Altman，他在 1960 年代发现了大鼠和猫大脑中成年神经发生的迹象¹。

一些人认为这一发现让他失去了工作。“事实是，他确实因此没有在 MIT 获得终身教职，”加州拉霍亚索尔克生物研究所的神经科学家 Rusty Gage 说。“人们就是很难相信，成年人的神经系统中可能会有新细胞诞生。”

但在 1980 年代，人们在成年鸟类中发现了神经发生²，并认为它在鸣唱学习中发挥作用。随后，在许多其他动物物种中也发现了证据，这一观点被更广泛地接受。

检测动物体内新生成神经元的典型方法是给它们注射一种名为溴脱氧尿苷（BrdU）的化学物质。由于其结构特点，BrdU 会在细胞分裂时被整合进 DNA，研究人员随后可以使用识别该分子的标记物来判断哪些神经元是新生成的。

20 世纪 90 年代，Gage 及其同事想知道这一过程是否也发生在人类身上。他们特别关注海马体——一个参与记忆和学习的大脑区域——因为已在其他成年动物中观察到该区域存在神经发生。当时，BrdU 有时被用作癌症患者的诊断工具，以检查其肿瘤分裂的速度。研究人员推测，如果在这些人死后不久研究他们的大脑，就可以检查在施用 BrdU 之后的时间内是否发生了神经发生。

“超级老人”的大脑是新神经元的高产者

“所以，我们能够做到这一点，”Gage 说。研究人员可以看到整合了 BrdU 的细胞，这意味着它们来源于分裂的细胞。有些是非神经元细胞，但研究团队将另一些鉴定为神经元。“我们知道这很重要，”Gage 说。因此，该团队邀请了其他实验室的科学家来查看样本，并检查他们是否同意该团队的解读。研究人员还将组织寄给了瑞典的合作者，后者分析了样本并得出了相同的结论。这些基于五个人脑组织的发现于 1998 年发表在³《自然·医学》上。该论文配有一篇轻松的社论⁴，宣称人们不再有理由因为想到“我们珍贵且预先设定的 1000 亿神经元配额不可避免的逐渐丧失”而失眠。

这件事似乎已经尘埃落定。二十年后，一篇论文⁵将这一领域推入动荡。

举证责任

那篇有争议论文的作者之一是 Shawn Sorrells，他是一位神经科学家，现就职于宾夕法尼亚州匹兹堡大学。早在 2010 年代，作为 Alvarez-Buylla 实验室的博士后，他正在研究杏仁核，这是一个参与处理情绪的大脑区域。由于 Gage 和其他团队已经证实海马体存在神经发生，Sorrells 的项目是探查杏仁核中指示细胞分裂和未成熟神经元的蛋白质迹象，以检查神经发生的这两个阶段是否也能在该区域终生存在。

当一位实验室技术员切取人脑组织样本时，Sorrells 请他同时也从海马体取切片。这样，该组织就可以用作阳性对照；鉴于其他团队的发现，Sorrells 认为那里肯定能发现新生成的神经元。

当没有出现任何新生神经元时，他感到困惑。Sorrells 项目的重点转向调查其中的原因。他与所在小组的另一位神经科学家 Mercedes Paredes（她如今在加州大学旧金山分校拥有自己的实验室）以及西班牙和中国实验室的研究人员合作。他们总共分析了来自不同年龄人群的 59 份脑样本，并测试了多种检测新神经元的方法。他们的发现表明，海马体中的年轻神经元数量在人的生命第一年会急剧下降，到童年后期降至极少数，而在 13 岁以上人群的任何样本中几乎都不出现。“我们在三个不同的实验室独立做了这件事，因为我真的很想被说服，”Alvarez-Buylla 说。

所有的反复核查都需要时间。“你开始意识到，不只是你，不只是抗体，不只是你的实验方案，不只是那个样本，”Sorrells 说。“这需要我们共同工作很多很多年，才能确定情况已经足够清楚，我们必须说点什么。”

当结果最终于 2018 年发表在Nature上时，反对声立刻出现，一些科学家表示，证据不够有力，无法支持研究人员的结论。

Kempermann 认为，这篇论文引发的争议让该领域消耗了大量精力。“这确实是一个挫折，它毁掉了职业生涯，而且我们知道，那之后该领域的人很难获得资助，”他说。在 1998 年和 2018 年这两篇论文之间的岁月里，其他有影响力的工作支持人类成年神经发生存在，而 Sorrells 及其同事的论文则是一个异类。“我们不清楚为什么所有人都扑向那一个负面发现。”

这场轩然大波促使研究人员调查为什么一些科学家能看到这些年轻神经元，而另一些人看不到。第二年，马德里自治大学的神经科学家 María Llorens-Martín 提出，研究结果的差异可能归结于人类脑组织的保存和处理方式。使用她自己的保存方法以及 Sorrells 及其同事使用过的一些相同标记物，她的团队在 43 至 87 岁的健康人群中发现了“大量”神经发生⁶。Alvarez-Buylla 说，他尝试了她的技术，但这并没有改变他的结论。他说，尽管一些细胞显示出未成熟神经元的标记物，但它们没有年轻神经元的形态，而且没有充分证据表明它们是在成年期生成的，而不是自婴儿期以来一直未成熟的细胞。

不断演进的方法

该领域的最新研究利用基因表达技术来识别成年神经发生。其思路是，如果科学家知道神经元发育各阶段（从神经干细胞到中间祖细胞和神经母细胞（神经元的前体），再到未成熟神经元）细胞中表达哪些基因，他们就可以利用单核 RNA 测序在成年人大脑的细胞中寻找这些基因。大多数研究使用死后样本；如果发现带有这些基因特征的细胞，就表明死亡时神经发生仍在进行。

这项技术最初使用时，似乎初步表明人类不存在成年神经发生。康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的科学家领导的研究使用了在新生成的小鼠神经元中鉴定出的基因表达特征，并在多个物种的脑组织中寻找相同的特征。尽管他们在猪和猴子中发现了带有这些特征的细胞，但未能在人类中找到它们⁷。

脑细胞生长可防止情绪障碍

Song 说，问题在于不同物种似乎使用不同的基因来控制神经发生过程。为了解决这个问题，他和他的团队以人类婴儿神经发生的数据作为参考。他的实验室还开创了一种方法，利用人工智能模型来识别婴儿中年轻神经元的分子特征，并在成人中寻找这些特征。通过这种方法，团队能够在不同年龄的人中找到具有未成熟神经元特征的细胞⁸。

但批评者认为，他们无法确定这些未成熟神经元究竟是在成年大脑中产生的，还是已经以未成熟状态存在了数十年。“有一种可能性是，这些未成熟细胞是在出生后甚至出生前产生的，它们只是长期保持未成熟状态，”Song 说。

去年，《科学》杂志上的一篇论文填补了这一空白。斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的干细胞研究员 Jonas Frisén 及其团队使用类似的技术，结合单核测序和机器学习，在成年人类大脑中发现了分裂细胞——神经祖细胞⁹。“这又前进了一步，”Song 说。现在很清楚，“在人类成年大脑中，你确实有能够分裂并有可能产生神经元的细胞”。

如果它们存在，它们做什么？