Leash Bio 的 Ian Quigley 谈 DEL 数据、Hermes 模型与智能体科学推理沙盒 Minos

几年前，我偶然发现了 Leash Bio 的 Substack，立刻被吸引住了。无论是他们的 Kaggle 竞赛，它表明我们真的还没有解决蛋白质-配体结合问题，还是他们疯狂的发现：知道一个分子的作者，或许就足以预测它有多好。他们的 substack——或者至少是 Owl Posting 的1 深度剖析——应该成为任何试图用 AI 做化学的科学家的必读材料。

所以，当终于能坐下来与 Leash Bio 的 Ian Quigley 交流并汲取他的见解时，我超级兴奋。Leash 专注于 DNA 编码库（又称“DEL”），这是一种收集蛋白质与小分子之间超高通量相互作用数据的方法。2 在我发现 Leash 之前，我从 DEL 用户那里听到的全是恐怖故事。然而，Ian 和他的朋友们不知怎么找到了驯服这头野兽的方法，提取出干净且可重复的数据，非常适合大规模建模。不剧透太多，答案归结为认知上的严谨，以及一种令人难以置信的信念：你必须动手去做。

更精彩的是！在本集接近尾声时，Ian 透露了他们团队在我们录制时正在尝试的东西：一个供智能体进行可验证科学推理的 AI 游乐场。他们发现，过去几年收集的数据可以提供数万个“实验室在环”模拟，这正是智能体进行科学强化学习所需要的。两个月后，它已成熟为 Minos，今天他们发布了完整的预印本、博客和开放数据集。我们将在几天内发布一期闪电播客，带来更新。敬请关注！

我们和 Ian 聊得非常开心，这可能是我们迄今为止最有趣的几期节目之一。无论是完全的化学新手，还是 AI x Bio 的专家实践者，我们相信你都能从中有所收获。

享受吧！

我们涵盖了：

• 为什么 DEL 会让每个接触它的人留下创伤，以及 Leash 如何给每个分子加上几十个条形码，以捕获那些结合 DNA 而非药物的蛋白质。

• Ian 的法则：生物学只有两种扩展方式——拍照和测序 DNA。

• 那场 Kaggle 竞赛：来自一个地下室的约 40 亿次测量，约 2000 支队伍，在一个未见过的化学库上无人能超越随机水平。还有为什么 Leash 私下担心共折叠会让他们过时。

• ChEMBL 中的聪明汉斯：模型可以从分子结构猜出化学家，而“谁制造的”对活性的预测能力与结构差不多。

• Hermes，仅用 Leash 自己的数据训练，在公开基准上与 Boltz 并驾齐驱。还有 Boltz 已经在 PDB 中见过的 BRD4 分子。

• 打破口袋：在发现 Hermes 记住的是蛋白质的“昵称”而非结合位点后，大规模工程化蛋白质突变体。

• 类似 Lumacaftor 的命中物，意外成为错误折叠蛋白质的检测器。

• 智能体沙盒：用平实英语推理 SAR 的 LLM，在 100 的预算内从 650 万个分子中寻找最佳结合物。

• Recursion 黑手党，以及为什么其校友公司都如出一辙。

• Kosuri 悖论：如果你能收集数据，为什么还需要模型？

• 在一个炎症项目上，从获得DEL命中到良好的小鼠PKPD用了六个月，以及针对细胞因子靶点，小分子药物优于抗体的理由。

• 是什么阻止了资金更充裕的实验室在规模上超越他们，以及Ian凭个人意愿对大规模并行纯化的期望。

1

互联网上毫无疑问最优秀的生物博主。

2

一如既往，这里的秘诀是将你的问题映射到一个组合文库，并使用下一代测序进行读出。我们在播客中深入讨论了这一点！