Microsoft Research 在 Nature 发表逆向合成模型 RetroChimera 并开源

Example of a retrosynthesis tree. For a single target molecule, many disconnections are possible, which introduces a high branching factor. The figure shows many incomplete routes in pale colors that contrast a completed route, which connects all the way from the target molecule to purchasable building blocks.

概览

我们报道我们的逆合成模型 RetroChimera 最近在《自然》（在新标签页中打开）期刊上的发表。
该论文描述了模型的架构以及广泛的验证研究，包括模型回忆罕见反应类型的能力，以及在专有数据集上成功的零样本迁移和微调。
我们开源了 RetroChimera 的实现和权重，希望这能让研究人员加速开发新的药用相关分子和先进材料。

开发新药和新材料需要制造新分子，但规划如何制造它们在很大程度上仍是手工完成、耗时且成本高昂。RetroChimera 能自动提出高质量的合成路线。该模型结合了两个各有所长的强大模型，学习如何对它们的提议进行排序，从而产生比任一单独模型更好的预测。在盲测中，博士级别的化学家更偏好 RetroChimera 的单个反应预测，而非此前的模型和已记录的文献反应。

定制分子正在推动现代医学、智能材料和可持续农业的进步。然而，化学合成——在实验室中从更简单的构建模块制造新分子的耗时过程——拖慢了进展。此外，合成是药物开发成本的重要驱动因素。因此，即便计算方法使探索大量新分子成为可能，找到合成它们的实用方法仍是一项关键挑战。

Figure 1:

Example of a retrosynthesis tree. For a single target molecule, many disconnections are possible, which introduces a high branching factor. The figure shows many incomplete routes in pale colors that contrast a completed route, which connects all the way from the target molecule to purchasable building blocks. — 图 1：通过逆向工作来规划合成。逆合成从目标分子开始，逐步提出将其断开为更简单前体的方案，直到达到可购买的构建模块。高亮路径显示了一条完整的合成路线；浅色分支展示了沿途探索的替代方案。圆圈代表分子，方块代表反应。为清晰起见，仅展示了少数分支，并给出了目标分子、一个中间体和部分构建模块的化学结构。

逆合成通过从目标分子逆向工作来解决这一问题，将其逐步分解为更简单的前体（图 1）。这一过程类似于下国际象棋和围棋等策略棋盘游戏。它涉及考虑各种可能的即时走法，即单个断键，同时还需要高层次的战略思维来达成端到端的合成计划。然而，逆合成中可能的走法数量远多于棋盘游戏，而且对于给定分子，哪些走法可用并不明显。现有系统面临重大挑战，包括回忆罕见但具有战略重要性的反应、在训练分布之外的稳健性，以及与化学家期望的一致性。因此，逆合成往往需要高度专业化的专业知识，这阻碍了科学发现的规模化和自动化。

Figure 2:

Outline of the RetroChimera workflow. RetroChimera takes a single target molecule, its sub-models give predictions for a disconnection, and learned voting gives a ranked output. — 图2：我们用于基于集成的逆合成框架，并带有学习到的重排序，该框架支撑了RetroChimera。集成模型接收目标分子作为输入，随后由子模型进行处理。模型输出使用学习排序策略进行聚合。虽然在本工作中我们仅研究深度学习模型作为预测来源（实线框），但也可以添加其他来源，例如调用反应数据库或人在回路查询（虚线框）。

在最近发表于《自然》杂志（在新标签页中打开）的一篇论文中，我们提出了RetroChimera（在新标签页中打开），一种用于逆合成预测的新框架。它围绕两个模型构建（图2）。R-SMILES 2是一种基于Transformer的从头生成模型，直接从输入分子预测前体分子。这使其能够灵活地从数据中学习反应模式。然而，其无约束的生成也可能使其容易产生幻觉。

相比之下，NeuralLoc是一种基于图神经网络（GNN）的模型，它将目标分子和反应模板都编码为图。它选择反应模板并预测应将其应用于目标分子的位置。其预测基于从训练数据中提取的反应模式，因此往往能产生更准确、更可靠的输出。但在遇到模板库未覆盖的反应时，其约束性更强。

这些差异实际上成为了一种优势。两个模型并非做出相同类型的预测，而是捕捉了化学中互补的模式，并擅长不同的反应类型。R-SMILES 2在反应过程中涉及较大变化的反应上表现尤为出色，而NeuralLoc则在低优先级反应以及涉及更局部变化的反应中表现优异。

RetroChimera使用学习到的集成策略，将两个子模型的排序预测结合起来。每个模型为每个预测的反应物集合分配一个学习到的、依赖于排名的投票，当两个模型提出相同的反应时，投票会相加。通过学习在不同排名下对每个模型的信任程度，RetroChimera能够利用它们的互补优势，在各类反应中大致匹配表现更好的子模型。

Figure 3:

Outputs of RetroChimera and other models were ranked by PhD-level expert chemists. Retrosynthetic disconnections predicted by RetroChimera had the highest acceptance rate (left). A single incorrect prediction already invalidates an entire synthesis route. As a result, routes suggested by RetroChimera had 90% acceptance rate by experts, while only 20-50% of those predicted by its sub-models or a baseline were deemed acceptable by chemists (right). — 图3：多步合成路线的专家评估。左：单个反应步骤的评分。右：针对十个具有挑战性的目标，完整路线的接受或拒绝情况。RetroChimera在九个目标上成功，而从头生成模型为五个，编辑模型为四个，强基线模型NeuralSym为两个。

因此，RetroChimera在常见和罕见反应类别中均表现强劲，并产生与化学家判断更一致的逆合成预测（图3）。在盲测中，专家化学家更偏好RetroChimera所建议的复杂分子的断键方式，而非其组成子模型、更成熟的方法甚至测试集本身所得到的结果。

我们相信 RetroChimera 可以帮助研究人员更高效地识别有前景的合成路线，支持在分子科学应用（包括药物发现和智能材料设计）中更快的设计-制造-测试循环。RetroChimera 可以让化学家大规模评估更多——也更复杂——的候选分子。结合日益提高的实验室自动化水平，我们预计将进一步加速迈向用于合成规划与执行的闭环、自我改进系统。

RetroChimera 已在 GitHub（在新标签页中打开）（MIT 许可证）上提供，并可通过 Microsoft Foundry（在新标签页中打开）访问。有关如何访问该检查点的说明，请参阅 GitHub 仓库。

我们邀请更广泛的化学界试用 RetroChimera，帮助我们找出其优势和不足，以便我们未来加以改进。我们期待听到它在您关心的各种目标上的表现！

如需更深入地了解这些发现，包括与我们的外部研究合作者进行的评估实验，请参阅完整的 Nature 论文（在新标签页中打开）以及随附的 Microsoft Source 文章（在新标签页中打开）。

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文章 Improving synthesis prediction of small molecules at scale with RetroChimera 首次发表于 Microsoft Research。