MIT 团队用 AI 模型 IRIS 解码细胞通讯的"语言"

当胚胎从一小簇干细胞发育而来时，那些曾经“白纸一张”的细胞开始承担更专门的角色，如脑细胞、肝细胞或肌肉细胞，并将自身组织成三维结构，如组织和器官。

每个细胞的命运——即它将变成哪种特化细胞——取决于细胞中哪些基因被开启或关闭。这些基因活动模式塑造了细胞的结构和功能，使其能够在体内承担特定角色。

但这一决定并不由单个细胞自行做出。它们不断向邻近细胞发送化学信号并接收来自邻近细胞的化学信号，这些信号帮助它们了解自己所处的位置、所处的发育阶段以及它们应该变成什么。这些信息通过称为信号通路的多步骤序列传递，信号通路将外部信号转化为细胞中基因活动的特定变化。

对研究人员而言，能够追溯一个细胞所接收到的指令序列，将为理解组织如何发育以及这些过程在疾病中如何出错提供一种强大的方法。 

但这一直难以实现，因为科学家长期以来一直假设信号通路的影响在不同细胞类型之间差异很大，这意味着他们需要在每种细胞类型中分别绘制每条通路——这是一个艰巨而费力的过程。

如今，在一项由麻省理工学院生物学助理教授、Whitehead Institute for Biomedical Research成员Pulin Li和研究生 Nicholas Hutchins领导的新研究中，研究人员发现，每条信号通路都会留下一个独特的“指纹”——一种反映该细胞所遇到特定信号的独特基因活动模式。

重要的是，对于同一条信号通路，这些指纹在不同细胞类型之间是一致的，这意味着科学家无需分别绘制每种细胞类型，而是可以利用这些通路特异性指纹在许多细胞类型中重建信号历史。

这一发现得益于一个名为IRIS的机器学习模型。该模型能够检测不同信号通路的指纹，并精确指出细胞在胚胎内不同发育阶段接收了哪些信号，即使对于它此前未曾遇到过的细胞类型也是如此。 

这种人工智能驱动的方法标志着对传统方法的重大进步，传统方法要求研究人员在每一种可能的细胞类型中对每条通路进行实验测试，并开启了以前所未有的规模全面绘制小鼠或人类胚胎内每个细胞信号历史的可能性。

“想想像Siri这样的语音识别系统，它们主要用英语训练，但随后利用这种训练来帮助识别其他语言，”Li说。“这被称为迁移学习，这就是为什么IRIS能够适用于许多不同的细胞类型。”

研究人员详细的开放获取研究成果于9月8日发表在《Nature Methods》期刊上，这可能加速用于再生医学的干细胞工程，并改进类器官——模拟真实器官的微型3D模型——的构建，以研究疾病机制和测试新药。这是因为一旦研究人员了解了驱动干细胞变成特定细胞类型的信号模式，他们就可以重现这些信号，以在实验室或医疗环境中控制干细胞的命运。

IRIS 是一个基于神经网络的模型，本质上是一个由 AI 驱动的系统，旨在识别复杂数据中的模式，类似于我们大脑识别模式的方式。它检查细胞的整体基因活动，并估计在发育过程中的特定时间哪些信号通路可能处于“开启”状态。

Li 和 Hutchins 在一个大型实验数据集上训练了 IRIS，该数据集测量了数千个人类胚胎干细胞在发育的多个阶段对六条主要信号通路的数十种组合的反应。这创建了一张全面的图谱，即信号组合如何影响细胞行为的图谱。 

随后，团队使用来自小鼠胚胎原肠胚形成期的单细胞测试了 IRIS，原肠胚形成期是细胞迅速分化为不同命运的阶段。IRIS 能够准确预测注定成为心脏、肠道、肌肉和脊髓组织的细胞中特定信号通路将在何时何地激活。信号分子的这种变化引导细胞在正确的位置形成正确的结构。

通过这种方法，科学家不仅可以开始理解细胞间通讯的基本原理，还能获得一份实用路线图，用于在实验室中引导干细胞成为特定的、功能性的细胞类型。

当研究人员使用 IRIS 来识别创建肺发育关键细胞类型所需的信号时，该模型预测激活一条特定信号通路会促进肺特异性发育。小鼠胚胎实验证实了该模型的预测。通过识别驱动肺细胞发育的精确信号组合，他们可以更可靠地生成准确的、实验室培养的肺组织模型。

“通过这些方式，IRIS 正在帮助我们以比我们通过实验现实可达到的速度快得多的速度解码细胞用来相互交流的语言，”Hutchins 说。

这些改进的模型将使研究人员能够研究哮喘、肺癌和肺纤维化等疾病，在这些疾病中，肺组织会形成瘢痕，且通常没有已知原因。然后，他们可以使用这些模型来测试潜在疗法，并最终设计出能够修复受损组织的再生疗法。